Agustos 2016

43-46

Nurettin TUNǹ, Abdurahman ŞAHİN¹, Sibel ORHAN², Mehmet YALNIZ¹, Ulvi DEMİREL¹, Orhan Kürşat POYRAZOĞLU¹, İbrahim Halil BAHÇECİOĞLU¹

Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi, ¹Gastroenteroloji Bilim Dalı, ²İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Elazığ

Giriş ve Amaç: Bu çalışmanın amacı çölyak hastalığı tanısı ile takip edilen hastaların klinik, laboratuvar ve patolojik özelliklerinin araştırılmasıdır.

Çölyak hastalığı, Marsh skoru, antikor korelasyonu

Çölyak hastalığı (ÇH) genetik olarak yatkın kişilerde gluten alımına bağlı olarak ince barsaklarda histopatolojik anormallikler ile karakterize, malabsorbsiyona neden olan otoimmün bir hastalıktır (1,2). ÇH global olarak 100 ile 170 hastada bir kişiyi etkilemektedir. Görülme sıklığı farklı coğrafik bölgelere göre değişmektedir. ÇH primer gelişmiş ülkelerde (kuzey Avrupa) görülür. Belirti ve bulgularının çeşitliliği nedeniyle etkilenenlerin yaklaşık %80-85?i tanı almamıştır. Son zamanlarda özellikle erişkin popülasyonda ortaya çıkan ÇH ile giderek artan sıklıkta (10 katı kadar artış) karşılaşmaktayız (3). Farkındalık artışı ve tanı yöntemlerinin ilerlemesi ÇH sıklığının özellikle sessiz ve atipik prezente olanların artışına yol açmıştır (4). Kronik diyare, abdominal distansiyon, malabsorbsiyon gibi klasik semptomlar genellikle erken yaşlarda, çocukluk dö- neminde sıklıkla görülürken, klasik olmayan semptomlar ise daha ileri yaşlarda görülür. Gastrointestinal semptomlar hafiftir veya bulunmayabilir, vücudun herhangi bir kısmı ile ilgili semptomlar bulunabilir veyahut hiçbir semptom görülmeyebilir. ÇH aktif ağır malabsorbsiyon bulguları (ishal, kilo kaybı, gelişme geriliği) görülebileceği gibi, asemptomatik de olabilir. Ancak semptomatik olanlar her zaman ishalin baskın olduğu tipik çölyak semptomları ile başvurmayabilir. Hastaların yarıya yakın bir kısmı anemi, osteoporoz, dermatitis herpetiformis, nörolojik problemler veya diş mine defektleri gibi gastrointestinal sistem (GİS) dışında atipik bulgularla başvurmaktadır (5,6). Tanı genellikle kanda antikor testleri ve intestinal biyopsi sonuçlarının kombinasyonu ile konulur, spesifik genetik testler ise tanıda yardımcıdır. Ancak tanı her zaman kolay değildir. Kanda otoantikor negatifliği nadir olmayıp çoğu hastada barsaklarda normal villüs yapısıyla beraber sadece minimal de- ğişiklikler vardır. Bu nedenle hastalık başladıktan sonra tanı almaları için geçen süre yılları alabilir. Bu çalışmada ÇH tanısı koyduğumuz hastaların başvuru anındaki klinik ve demografik özelliklerini ortaya koymayı amaçladık.

Sudheer D. Chakravarthive arkadaşları (9), Erzurum (10) ve Şanlıurfa (11) bölgesinde yapılan çalışmalarla uyumlu olarak çölyak hastalarımızın yaş ortalaması 30 olup, hastalık kadınlarda erkeklere göre biraz daha sık olarak görülmektedir. D vitamin eksikliği çölyak hastalamızda oldukça yüksek oranda bulunmuştur (%75). Hindistan çalışmasında (9) %62 düşük KMD, %18 OP ve %46 osteopeni mevcuttu. Erkeklerin %79?unda (19/24), kadınların %46,6?sında (14/30) düşük KMD saptanmıştı. Bizim çalışmamızda vakaların %90,6?sında düşük KMD vardı; bunların %49,1?inde OP, %41,5?inde osteopeni saptanmıştı. Aynı çalışmada D vitamini düzeyi %20,3 hastada düşük saptanmış olup KMD ve D vitamini eksikliği arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştı. Bizim çalışmamızda OP ve D vitamini eksikliği arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. Buna karşın osteoporoz hastaların yarısında (%49,1) mevcut olup erkek hastaların %72,9?unda osteoporoz varken kadınlarda bu oran %37,1?dir (p<0,05). B 12 eksikliği beklenenin aksine %20,3 gibi düşük oranlarda bulunmuştur. Buna karşın demir emilim eksikliğinin de katkıda bulunması nedeniyle anemi hastaların dörtte birinde saptanmıştır, kadınlarda daha sık olmakla beraber erkeklere göre istatistiki olarak anlamlı bulunamadı. Endoskopik biyopsi sonuçlarına ulaşılan hastaların Marsh sınıflamasına göre sınıflandırılması neticesinde hastaların bü- yük çoğunluğu sınıf 3 (%58,6) olup diğer Marsh sınıflarının ortalamasının ise %10.7-16,5 arasında olduğu saptandı. Çölyak hastalığı tanısında öncelikle serolojik kan testlerine bakılır ve duyarlılıkları histolojik lezyonlar ile koreledir. İnce barsakta minör hasara sahip hastalarda kan testleri seronegatif olabilir ve çölyak hastalığı tanısı atlanabilir. Villöz atrofi bulunanlarda, anti-endomisyal (EMA) IgA antikorları çölyak hastalığı tanısında %90 sensitivite, %99 spesifiteye sahiptir. Antitransglutaminaz serolojisinin de %99 sensitivite, %90 spesifiteye sahip olduğu bildirilmesine karşın, günümüzde anti EMA ile benzer karakteristiklere sahip olduğu düşünülmektedir. Hem antitransglutaminaz hem de anti EMA; klasik semptomu olan ve komple villöz atrofisi olanlarda yüksek sensitivitede tanısal değere sahipken parsiyel villöz atrofi olanlarda %30-89 pozitif olup, normal villüsleri olup minör mukozal lezyon (duodenal lenfositoz) olanlarda ise %50?den azında saptanır (12). Daha kolay bakılabildiği için öncelikle doku transglutaminaz testi yapılmalı, şüphe devam ederse anti EMA bakılmalıdır. Çalışmamızda seroloji sonuçlarına ulaşılabilen hastaların pozitiflik oranları; AGA IgA 46/60 (%76), EMA 49/62 (%79), tTG IgA 71/88 (%79), tTG IgG 47/75 (%62,6) olup bu antikorların pozitiflik oranlarının Marsh sınıfı ile beraber arttığı gözlenmekteydi. Endoskopik patoloji sonuçlarına göre Marsh 1 de sırasıyla AGA IgA, EMA, tTG IgA, tTG IgG pozitiflik oranları %22.2, %50, %54.5 ve %20 iken Marsh 4?te pozitif lik oranları sırası ile %100, %100, %81.8 ve %87?ye çıkmaktadır. Antikor pozitifliğinin Marsh 1?den Marsh 4?e giderek yükselmesi Marsh 1?de olan hastaların bir kısmında çölyak dışı İEL artışı ve villöz atrofiye yol açabilen tropical sprue, ince barsak bakteriyel aşırı çoğalması, otoimmün enteropati, hipogamaglobulinemik sprue, ilaç ilişkili enteropati (olmesartan), Whipple hastalığı, kollajenöz sprue, Crohn hastalığı, eozinofilik enterit, intestinal lenfoma, intestinal tüberküloz, infeksiyöz enterit (giardiazis), malnütrisyon (12) gibi hastalıklar ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Marsh skoru artışıyla antikor pozitiflik oranları artış göstermektedir. Anemi, osteoporoz ve D vitamini eksikliği olan genç yetişkinlerde çölyak hastalığı ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Marsh 1 hastalarında düşük oranda antikor pozitifliği saptanması bu grup hastaların bir kısmının ÇH olmayabileceğini düşündürmektedir. İEL artışı ÇH dışında pek çok hastalıkta da görü- lebilen bir bulgu olduğundan patoloji sonucu Marsh 1 saptanan olguların kesin ÇH tanısı öncesi, diğer olası hastalıklar yönünden ciddi bir şekilde irdelenmesi gerekmektedir

Ocak.2010- Ocak.2016 tarihleri arasında Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji polikliniğine başvuran endoskopik biyopsi ve/veya çölyak antikorları (doku transglutaminaz, anti-endomisiyum) pozitif olan çölyak hastalığı teşhisi konulmuş olan hastalar retrospektif olarak incelendi. Hastaların başvuru sırasında yaş, cinsiyet, semptom gibi demografik, epidemiyolojik, biyokimyasal, serolojik ve endoskopik biyopsi sonuçları değerlendirildi. Serolojik değerlendirmede; anti-endomisiyum antikoru (EMA) titrasyonu 10 u/ml, anti-gliadin antikor (AGA) titrasyonu ve anti doku transglutaminaz antikoru (anti-tTG) 10 u/ml üzeri pozitif kabul edildi. Bu testlerden herhangi biri pozitif olan hasta seroloji pozitif kabul edildi. Histopatolojik sınıflama için Marsh sınıflaması kullanıldı. Marsh sınıflaması; intraepitelyal lenfosit (İEL) artışı (her 100 enterositten 30 ve daha fazla lenfosit varlığı) villöz atrofi, kript hiperplazisi varlığına göre; Marsh I: kript hiperplazisi ve villöz atrofi olmaksızın sadece İEL artışı olması, Marsh II: İEL artışı ve kript hiperplazisi olması, Marsh III: İEL artış, kript hiperplazisi ve parsiyel villöz atrofi, Marsh IV: İEL lenfosit artışı, kript hiperplazisi ve subtotal/ total villöz atrofi olması şeklinde sınıflandırıldı (7). Kemik mineral dansitometresi (KMD), T skoru: lumbar L1- L4 düzeyinden ölçülmüştü ve -1?in altındaki değerler normal, -1 ile -2,5 arası osteopeni, -2,5?in üstü değerler osteoporoz olarak değerlendirildi. B 12 vitamin düzeyi 200 pg altındaki değerler eksiklik olarak ve 200 üstü değerler normal olarak değerlendirildi (8). D vitamin eksikliği yaz ayları; 20 iu altı ve kış aylarında 10 iu altı eksik olarak değerlendirildi. İstatistiksel analiz Tüm verilerin istatiksel analizi SPSS 22.00 paket programı kullanılarak yapıldı. Sonuçlar kategorik değişkenler için yüz- de, sürekli değişkenler için ortalama ± standart sapma veya ortanca (minimum-maksimum) olarak sunuldu. Grup oranlarının karşılaştırılmasında ki kare ve Fisher?s exact test kullanıldı. Grup ortalamalarının karşılaştırılmasında normal dağı- lım gösteren değişkenler için Student t testi, normal dağılım göstermeyen değişkenler için Mann-Whitney U ile Wilcoxon işaret testleri kullanıldı. İkiden fazla grupta değişkenlerin ortalamaları karşılaştırılırken parametrik değişkenlerde ANO- VA yöntemi, nonparametrik değişkenlerde Kruskal Wallis testi kullanıldı.

Çalışmaya kliniğimizde takip edilen toplam 174 hasta alındı. Hastaların 107?si (%61,5) kadın (K), 67?si (%38,5) erkekti (E). Ortalama tanı yaşı 30,67 (min/max:18/73) idi. Hastaların biyokimyasal incelemesinde ortalama glukoz: 101 (53/458) gr/dl, üre: 25,14 (7/189) gr/dl, kreatinin: 0,62 (0,3/3,6) gr/dl, aspartat aminotransferaz (AST): 26,6 (12/58) u/L, alanin aminotransferaz (ALT): 24,04 (7/139) u/L, alkalen fosfataz (ALP): 105,9 (34/493) u/L normal sınırlarda olmakla beraber anormal yüksek değerlere sahip hastalarda mevcuttu. Ortalama hemoglobin; 12,9 gr/dl (min/max: 6,3/17,7), ortalama platelet (PLT): 295.000 (108.000/528.000) olup tanı anında hastaların yaklaşık dörtte birinde (%24) anemi mevcuttu. Kadınların %29,2?sinde (31/107), erkeklerin ise %16?sında (10/67) anemi saptanmıştı (p>0,05). Ortalama demir: 58 (min/max: 6/182) mikrogram/dl, ferritin: 33,38 (min/ max: 1/358) ng/dl olarak saptandı. Tanı anında B 12 vitamin düzeyi bakılan 118 hastanın 24?ünde (%20,3) (E/K:11/13) vitamin B 12 eksikliği, 110 hastanın 27?sinde (%24,5) folat eksikliği mevcuttu. Tanı anında D vitamini düzeyi çalışılan 84 (K/E: 52/32) hastanın 63?ünde (%75) D vitamini eksikliği saptanmış olup bunların 20?si (%31,7) erkek, 43?ü (%68,3) kadındı (p<0,05). Osteoporoz (OP) açısından değerlendirilen 53 hastanın %49,1?inde (26/53) OP mevcuttu. 18 erkeğin 13?ünde (%72,9) ve 35 kadının 13?ünde (%37,1) OP saptanmıştı (p<0,05). %41,5?inde osteopeni (22/53) ve %9,4?ü normaldi. OP D vitamini eksikliği birlikteliği açısından OP saptanan hastaların %56 (9/16)?sında, osteopeni olanların %88,2 (15/17)?sinde ve KMD normal olanların %75 (3/4)?ünde D vitamini eksikliği mevcuttu. Çölyaklı hastalarımızın demografik ve laboratuvar özellikleri Tablo 1?de özetlenmiştir. Endoskopik biyopsi sonuçlarına ulaşılan hastaların Marsh sı- nıflamasına göre 17?si (%14) sınıf 1, 20?si (%16,5) sınıf 2, 71?i (%58,6) sınıf 3 ve 13?ü (%10,7) sınıf 4 grubundaydı. Seroloji sonuçlarına ulaşılabilen hastaların pozitiflik oranları; AGA immünglobulin A (IgA) 46/60 (%76), EMA 49/62 (%79), tTG IgA 71/88 (%79), tTG immünglobulin G (IgG) 47/75 (%62,6) idi. Marsh sınıflamasına göre biyokimyasal ve serolojik özellikler Tablo 2?de özetlenmiştir.

Sudheer D. Chakravarthive arkadaşları (9), Erzurum (10) ve Şanlıurfa (11) bölgesinde yapılan çalışmalarla uyumlu olarak çölyak hastalarımızın yaş ortalaması 30 olup, hastalık kadınlarda erkeklere göre biraz daha sık olarak görülmektedir. D vitamin eksikliği çölyak hastalamızda oldukça yüksek oranda bulunmuştur (%75). Hindistan çalışmasında (9) %62 düşük KMD, %18 OP ve %46 osteopeni mevcuttu. Erkeklerin %79?unda (19/24), kadınların %46,6?sında (14/30) düşük KMD saptanmıştı. Bizim çalışmamızda vakaların %90,6?sında düşük KMD vardı; bunların %49,1?inde OP, %41,5?inde osteopeni saptanmıştı. Aynı çalışmada D vitamini düzeyi %20,3 hastada düşük saptanmış olup KMD ve D vitamini eksikliği arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştı. Bizim çalışmamızda OP ve D vitamini eksikliği arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. Buna karşın osteoporoz hastaların yarısında (%49,1) mevcut olup erkek hastaların %72,9?unda osteoporoz varken kadınlarda bu oran %37,1?dir (p<0,05). B 12 eksikliği beklenenin aksine %20,3 gibi düşük oranlarda bulunmuştur. Buna karşın demir emilim eksikliğinin de katkıda bulunması nedeniyle anemi hastaların dörtte birinde saptanmıştır, kadınlarda daha sık olmakla beraber erkeklere göre istatistiki olarak anlamlı bulunamadı. Endoskopik biyopsi sonuçlarına ulaşılan hastaların Marsh sınıflamasına göre sınıflandırılması neticesinde hastaların bü- yük çoğunluğu sınıf 3 (%58,6) olup diğer Marsh sınıflarının ortalamasının ise %10.7-16,5 arasında olduğu saptandı. Çölyak hastalığı tanısında öncelikle serolojik kan testlerine bakılır ve duyarlılıkları histolojik lezyonlar ile koreledir. İnce barsakta minör hasara sahip hastalarda kan testleri seronegatif olabilir ve çölyak hastalığı tanısı atlanabilir. Villöz atrofi bulunanlarda, anti-endomisyal (EMA) IgA antikorları çölyak hastalığı tanısında %90 sensitivite, %99 spesifiteye sahiptir. Antitransglutaminaz serolojisinin de %99 sensitivite, %90 spesifiteye sahip olduğu bildirilmesine karşın, günümüzde anti EMA ile benzer karakteristiklere sahip olduğu düşünülmektedir. Hem antitransglutaminaz hem de anti EMA; klasik semptomu olan ve komple villöz atrofisi olanlarda yüksek sensitivitede tanısal değere sahipken parsiyel villöz atrofi olanlarda %30-89 pozitif olup, normal villüsleri olup minör mukozal lezyon (duodenal lenfositoz) olanlarda ise %50?den azında saptanır (12). Daha kolay bakılabildiği için öncelikle doku transglutaminaz testi yapılmalı, şüphe devam ederse anti EMA bakılmalıdır. Çalışmamızda seroloji sonuçlarına ulaşılabilen hastaların pozitiflik oranları; AGA IgA 46/60 (%76), EMA 49/62 (%79), tTG IgA 71/88 (%79), tTG IgG 47/75 (%62,6) olup bu antikorların pozitiflik oranlarının Marsh sınıfı ile beraber arttığı gözlenmekteydi. Endoskopik patoloji sonuçlarına göre Marsh 1 de sırasıyla AGA IgA, EMA, tTG IgA, tTG IgG pozitiflik oranları %22.2, %50, %54.5 ve %20 iken Marsh 4?te pozitif lik oranları sırası ile %100, %100, %81.8 ve %87?ye çıkmaktadır. Antikor pozitifliğinin Marsh 1?den Marsh 4?e giderek yükselmesi Marsh 1?de olan hastaların bir kısmında çölyak dışı İEL artışı ve villöz atrofiye yol açabilen tropical sprue, ince barsak bakteriyel aşırı çoğalması, otoimmün enteropati, hipogamaglobulinemik sprue, ilaç ilişkili enteropati (olmesartan), Whipple hastalığı, kollajenöz sprue, Crohn hastalığı, eozinofilik enterit, intestinal lenfoma, intestinal tüberküloz, infeksiyöz enterit (giardiazis), malnütrisyon (12) gibi hastalıklar ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Marsh skoru artışıyla antikor pozitiflik oranları artış göstermektedir. Anemi, osteoporoz ve D vitamini eksikliği olan genç yetişkinlerde çölyak hastalığı ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Marsh 1 hastalarında düşük oranda antikor pozitifliği saptanması bu grup hastaların bir kısmının ÇH olmayabileceğini düşündürmektedir. İEL artışı ÇH dışında pek çok hastalıkta da görü- lebilen bir bulgu olduğundan patoloji sonucu Marsh 1 saptanan olguların kesin ÇH tanısı öncesi, diğer olası hastalıklar yönünden ciddi bir şekilde irdelenmesi gerekmektedir

1. Farrel RJ, Kelly CP. Celiac sprue. N Engl J Med 2002;346:180-8.
2. Green PH, Cellier C. Celiac disease. N Engl J Med 2007;357:1731-43.
3. Fasano A. Where have all the American celiacs gone? Acta Paediatr Suppl 1996;412:20-4.
4. Murray JA, Van Dyke C, Plevak MF, et al. Trends in the incidence and clinical features of celiac disease in a North American community, 1950- 2001. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:19-27.
5. Rampertab SD, Pooran N, Brar P, Singh P, Green PH. Trends in the presentation of celiac disease. Am J Med 2006;119:355.e9-14.
6. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, et al and; American College of Gastroenterology. ACG clinical guidelines: diagnosis and management of celiac disease. Am J Gastroenterol 2013;108:656-77.
7. Ludvigsson JF, Brandt L, Montgomery SM, et al. Validation study of villous atrophy and small intestinal inflammation in Swedish biopsy registers. BMC Gastroenterology 2009;9:19.
8. Gümürdülü Y, Serin E, Ozer B, et al. Predictors of vitamin B-12 deficiency: Age and Helicobacter pylori load of antral mucosa. Turk J Gastroenterol 2003;14:44-9.
9. Chakravarthi SD, Jain K, Kochhar R, et al. Prevalence and predictors of abnormal bone mineral metabolism in recently diagnosed adult celiac patients. Indian J Gastroenterol 2012;31:165-70.
10. Uyanıkoğlu A, Coşkun M, Binici DN, Öztürk Y. The incidence of endoscopic celiac (gluten) disease in the Erzurum area in an adult population. Akademik Gastroenteroloji Dergisi 2013;1:13-6.
11. Uyanıkoğlu A, Aydoğan T, Nar H, et al. Şanlıurfa yöresi çölyak hastalarının demografik ve laboratuvar özellikleri. Güncel Gastroenteroloji 2014;18:339-41.
12. Hopper AD, Hadjivassiliou M, Butt S, Sanders DS. Adult celiac disease. BMJ 2007;335:558-62.