Nisan 2024

5-9

Berat EBİK¹, Muhsin KAYA², Vedat GÖRAL³

Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Gazi Yaşargil Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ¹Gastroenteroloji Kliniği, Diyarbakır
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, ²Gastroenteroloji Bilim Dalı, Diyarbakır
Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi, ³Gastroenteroloji Bilim Dalı, İstanbul

Giriş: Mikroskobik kolit, daha çok yaşlı kadınları etkileyen ve kronik ishalile seyreden bir hastalıktır. İnflamatuvar bir hastalık olmasına rağmen kolonoskopide mukozal görünüm normaldir. Çölyak hastalığı duyarlı kişilerdeglüten alımıyla tetiklenen ve genetik geçişli bir enteropatidir. Literatürdemikroskobik kolit hastalarında, çölyak hastalığı sıklığı ile ilgili farklı sonuçlarbulunmaktadır. Çalışmamızın amacı mikroskobik kolitli hastalarda çölyakhastalığı görülme oranını araştırmaktır. Gereç ve Yöntem: ÇalışmamızdaEylül-2011 ile Temmuz-2019 tarihleri arasında kronik ishal nedeniyle kolonoskopi yapılan 382 hastadan; mikroskobik kolit tanısı konulan 34 hastadaçölyak hastalığının varlığı araştırıldı. Bu hastalarda serolojik testlerin yanısıra endoskopik biyopsi de yapılarak bulbus ve duodenumdaki değişikler ileçölyak hastalığının varlığı histopatolojik olarak araştırıldı. Bulgular: Kronikdiyaresi olan 382 hastanın 34’ünde (%8.9) mikroskobik kolit tespit edildi.Mikroskobik kolitli 34 hastanın 30’u lenfositik kolit, 4’ü ise kollajenöz kolitti. Hastaların 28’i kadın (%82.4), 6’sı erkekti (%17.6). Yaş ortalamaları60.5’ti. Hastaların %41.2’si (n = 14) herhangi bir ilaç kullanmazken, hastalararasında en sık kullanılan ilaç (n = 13; %38.2) proton pompa inhibitörüidi. Mikroskobik kolitli hastaların bakılan çölyak paneli testlerinde; anti-gliadin immünglobulin A pozitiflik oranı %8.8 (n = 3) idi. Endomisyal antikor immünglobulin A ve anti-translutaminaz-2 immünglobulin A pozitifliğihiçbir hastada saptanmadı. Ortalama; anti-gliadin immünglobulin A titresi7.8 U/ml, endomisyal antikor immünglobulin A 6.0 U/ml ve anti-translutaminaz-2immünglobulin A titresi ise 5.7 U/ml idi. Hastaların endoskopikbiyopsileri histopatolojik olarak değerlendirildiğinde hiçbirinde çölyak hastalığına özgü değişikliklere rastlanılmadı. Fakat hastaların %23.5’inde (n =8) duodenumdan alınan mukozal biyopsilerinde ise intraepitelyal lenfositozsaptandı. Sonuç: Çalışmamız sonuçlarına dayanarak mikroskobik kolit hastalarında çölyak hastalığı açısından artmış bir risk olmadığını ifade edebiliriz.Mikroskobik kolit hastalarında çölyak hastalığı açısından rutin laboratuvarve endoskopik inceleme yapmak için güçlü bir öneri sunabilecek sonuçlaraulaşamadığımızı belirtmek isteriz

Mikroskobik kolit, çölyak hastalığı, prevalans

Çölyak hastalığı (ÇH) glüten enteropatisi olarak da isimlendirilen, genetik geçişli ve ince bağırsağı etkileyen otoimmün birhastalıktır. Buğday ve arpa gibi tahıllarda bulunan glüteninalımıyla tetiklenen immün yanıt sonucu ince barsaklardakienterositler zarar görür ve villus atrofisi ve kriptlerde hiperplazi meydana gelir (1).Çölyak hastalığının tanısı, hasta glütensiz diyet yapmadığı biranda bakılan anti-endomisyal immünglobulin A (EMA IgA)veya anti-doku transglutaminaz immünglobulin A (anti-TG2 IgA) otoantikor testi ve endoskopik biyopsi ile elde edilenhistopatolojik bulguların değerlendirilmesiyle konulur (2).Mikroskopik kolit (MK), kolonun inflamatuvar bir hastalığıolup kronik ishal ile seyreder. Yaşlı kadın hastalarda daha sıkgörülür. Etiyolojisi tam bilinmemekle birlikte özellikle ilaç-lar suçlanmaktadır. Lenfositik kolit ve kollageöz kolit olmaküzere iki alt tipi vardır. Tanısı kolonoskopi sırasında yapı-lan mukozal biyopsilerle konulur. Kolonoskopik incelemede mukozal görünüm çoğunlukla normaldir (3,4) Literatürde bu iki hastalığın birlikte sık görüldüğü ifade edilmektedir. Özellikle tedaviye yanıtsız ishali olan hastalarda buiki hastalığın da araştırılması gerektiğini öneren araştırmalara karşın bu iki hastalık arasında herhangi bir ilişki olmadığını belirten çalışmalar da mevcuttur. Çalışmamızın amacıMK tespit ettiğimiz hastalarda ÇH sıklığının artıp artmadığınıaraştırmaktır.

Çalışma Protokolü ve Etik Durum<br><p>Çalışmaya Eylül 2011-Temmuz 2019 tarihleri arasında kronik ishal nedeniyle kolonoskopi yapılan 382 hastadan kolonoskopik biyopsi sonucu MK tanısı konulan 34 hasta alındı.Çalışmaya katılan tüm hastalardan yapılacak tüm inceleme vekan testlerinden önce bilgilendirilmiş onam alındı. Bu çalış-ma için Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi etik kurulundan onay alınmıştır (Tarih:20.09.2011 Sayı:177).</p><p>Çalışmaya Alınma Kriterleri<br>MK tanısı olan, 18 yaşından büyük ve endoskopik biyopsiyapılmasını kabul eden hastalar çalışmaya kabul edildi.</p><p>Çalışma Dışı Bırakılma Kriterleri<br>Endoskopik işlemin riskli olabileceği kronik sistemik hastalığı olan kişiler (ileri derecede kalp ve solunum yetmezliğihastaları), mide-duodenum cerrahisi geçiren hastalar ve malignitesi olan hastalar çalışma dışı bırakıldı.</p><p>Çölyak Hastalığı Tanı Kriterleri<br>a. Doku transglutaminaz, anti endomisyum ve antigliadin antikor testleri<br>Her üç otoantikor titresine mikro-Elisa yöntemiyle bakıldı.Hastanemizde bulunan hazır temin edilmiş kitlerdeki insandoku transglutaminaz, doku endomisyum ve anti-gliadin antikorları ile kaplanmış şeritler, plazma ile karşılaştırılarak testedildi. Fotometrik analiz sonucu ile oluşan renk değişikliğisayısal değerlere dönüştürüldü. Doku transglutaminaz için referans değer 12 U/ml üstü değerler kabul edildi (5). EMA-IgAiçin 7 U/ml üstü değer pozitif kabul edildi (6). Anti gliadinantikorları içinse 12 U/ml’den daha büyük sonuçlar pozitifkabul edildi (7).</p><p>b. Üst gastrointestinal endoskopi ve duodenal biyopsi<br>Çalışmaya alınan tüm hastalara en az 8 saatlik açlık sonrasıendoskopi yapılarak duodenum proksimal kesimi ve bulbustan en az 4 mukozal biyopsi alındı. Formalin solüsyonu içinde patoloji laboratuvarına gönderilen örnekler burada parafinbloklar içinde kesitlere ayrıldı. Mukozal biyopsi örnekleriintraepitelyal lenfosit sayısı, kript hiperplazisi ve villöz atrofiyönünden değerlendirildi (8).</p>İstatiksel Analiz<br>Hasta verilerinin normal dağılımını kontrol etmek için Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk testi, skewness ve kurtosisyöntemleri kullanıldı. Sürekli değişkenlerde ortalama ve standart sapma değerleri belirtildi. Kategorik değişkenler ise sayı(n) ve yüzde (%) olarak ifade edildi. P değeri < 0.05 saptanansonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. İstatistikselanalizler SPSS23.0 for Windows (SPSSInc. Chicago, IL, USA)paket programı kullanılarak yapıldı

Demografik Veriler<br><p>Kronik diyaresi olan 382 hastanın 34’üne (%8.9) MK tanısıkonuldu. MK’lı 34 hastanın 30’u histopatolojik olarak lenfositik kolit, 4’ü ise kollajenöz kolitti. Hastaların 28’i (%82.4)kadın 6’sı (%17.6) erkekti. Kadınların yaş ortalaması 59.4,erkeklerin ise 65.3’tü. Kümülatif yaş ortalaması 60.5’ti. Hastaların %41.2’i (n=14) herhangi bir ilaç kullanmazken, hastalar arasında en sık kullanılan ilaç (n=13; %38.2) proton pompası inhibitörü (PPI) idi. PPI’lardan sonra en sık kullanılanilaçlar ise antihipertansif ilaçlar (n=9; %26.4) ve nonsteroidantiinflamatuvar ilaçlar (NSAID) (%20.5) idi. MK hastalarıarasında sigara içme oranı %20.5’ti (n=7) (Tablo 1). </p><p>Anti Gliadin, Anti Endomisyum ve Anti Transglutaminaz Antikorları<br>MK’lı hastaların bakılan çölyak otoantikor testlerinde; AGAIgA pozitiflik oranı %8.8 (n=3) idi. EMA IgA ve Anti-TG2IgA pozitifliği hiçbir hastada saptanmadı. Ortalama AGA IgAtitresi 7.8 U/ml, EMA IgA 6.0 U/ml ve Anti-TG2 IgA titresi ise5.7 U/ml idi (Şekil 1).</p><p>Histopatolojik Bulguların Analizi<br>Duodenumdan alınan endoskopik mukozal örnekler histopatolojik olarak değerlendirildi. Olguların hiçbirinde ÇH’yeözgü değişikliklere (villus atrofisi veya kript hiperplazisi)rastlanılmadı. Fakat hastaların %23.5’inde (n=8) duodenumdan alınan mukoza biyopsilerinde intraepitelyal lenfositozsaptandı. Hastalarda endoskopide bulbit saptanma oranı%11.7 (n=4), endoskopik biyopsilerde ise %23.5 (n=8) idi.Hastaların %52.9’unda (n=18) Helicobacter pylori pozitif olarak saptandı (Tablo 2). Sonuç olarak mikroskopik kolitli hastalarımızın hiçbirinde, çölyak hastalığını gösteren otoantikorpozitifliği veya histopatolojik bulgu saptanmadı.</p>

<p>Kronik ishali olan ve kolonoskopisi normal olan birçokMK hastasına yanlışlıkla irritabl bağırsak hastalığı (İBS) tanısı konulabilir. İBS nedeniyle takip edilen birçok hastanındaha sonraki değerlendirmelerinde MK tanısı aldığı belirtilmektedir. Roma- III kriterlerine göre İBS tanısı konulan 300hastanın dahil edildiği bir araştırmada kronik diyaresi olanhastaların %18’inde, kabızlığı olan hastaların da %0.7’sinde MK saptanmıştır (9). Özellikle kronik sulu diyaresi olan yaşlıhastalarda dikkatli olunmalıdır. Bizde kronik ishali olan hastalarda MK saptanma oranı %8.9 idi.</p><p>Yaklaşık 90 İBS’li hastanın 59 sağlıklı hasta ile karşılaştırıldı-ğı çalışmada hastaların hepsine rektal biyopsi yapılarak MKaraştırılmıştır. Fakat hastaların hiçbirinde MK saptanmamış-tır (10). Bu çalışmada MK’nın yamalı tutulumu ve daha çoksağ kolonu etkilemesi nedeniyle biyopsilerin sadece rektumdan alınması gözden kaçmasına neden olmuş olabilir.</p><p>Amerika’da yapılan bir araştırmada ise 46 MK’lı hastada çölyak hastalığı görülme oranı açısından normal popülasyonagöre fark bulunmamıştır. Fakat çölyak hastalarında artmışMK sıklığı tespit edilmiştir (11). Bu çalışma sonunda çölyakhastalarında MK görülme sıklığının arttığı buna karşın MKhastalarında çölyak hastalığı açısından artan bir risk olmadığıifade edilmiştir. Bu araştırmanın aksine Kanada’dan yapılanbir başka çalışma MK ile çölyak hastalığı arasında ilişki olduğunu öne sürerek glütensiz diyete yanıtsız kronik diyaresiolan çölyak hastalarının MK açısından araştırılması gerektiğiönerilmiştir (12).</p><p>MK’lı 45 hastada ince bağırsak mukozal biyopsi örnekleriyleÇH’nin araştırıldığı başka bir çalışmada ise sadece bir hastada ÇH saptanmıştır (13). Bu düşük oranlar dikkate alınarak MK hastalarının rutin olarak ince bağırsak biyopsisiyletaranmasının gereksiz olduğu vurgulanmıştır. Tedavi yanıtsızve malabsorbsiyonu olan hastalar bu çalışmada kapsam dışıbırakılmıştı.</p><p>Çölyak hastalarının yaklaşık üçte birinde kolon mukozasında MK’ya benzeyen değişikler olabilmektedir. Özellikleintraepitelyal lenfosit sayısında artış görülebilmektedir (14).Bu durum MK ile histolojik benzerliklere neden olmakta veklinik karışıklığa neden olabilmektedir. Bu bağlamda yapılanbir araştırmada çölyaklı hastaların %4.3’üne kolonoskopikbiyopsiyle MK tanısı konulmuştur ve bu oranın normal popülasyona göre 72 kat daha fazla olduğu belirtilmiştir (15).MK’lı hastalarda ise yapılan araştırmalarda bu hastalarda çölyak otoantikorlarının pozitifliği açısından normal popülasyona göre artmış bir risk saptanmamıştır (16). </p><p>Çalışmamız sonunda yaklaşık 10 yıllık bir sürede özellikle kronik ishal nedeniyle kolonoskopisi yapılan ve biyopsi iletanı alan 34 MK’lı hastada ÇH prevalansını araştırdık. Hemserolojik olarak hem de histopatolojik olarak tetkik ettiğimizhastaların hiçbirinde ÇH’ye rastlamadık. Türkiye’de ÇH prevalansı ile ilgili yapılan araştırmalar %0.47-%1.06 aralığındasonuçlar vermektedir (17).</p><p>MK ve ÇH arasındaki ilişkiyi tam olarak ifade etmek için, aydınlatılması gereken birçok soru işareti vardır. ÇH genetikolduğu ispatlanmış bir hastalıktır. MK içinse henüz genetikbir ilişki ortaya konamamış olmasının yanı sıra, patofizyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır (18). Bu hastalığı tetikleyen,özellikle ilaçlar ve sigara kullanımı başta olmak üzere birçoketiyolojik neden tariflenmiştir. Çölyak hastalarının çoğu yaşamın ilk dekadlarında tanı alırken MK hastalarının çoğunluğu50 ve 60’lı yaşlarında semptom verip tanı almaktadır. Çölyakhastalarında belirgin bir cinsiyet farkı yokken, MK hastalarında kadın cinsiyetin bariz bir üstünlüğü söz konusudur (19).</p><p>Sonuç olarak, literatür verileri ağırlıklı olarak çölyak hastalarında MK riskinin arttığını belirtmektedir. Çalışmamız sonuçlarına dayanarak MK hastalarında ÇH açısından artmışbir risk olmadığını ifade edebiliriz. Buna dayanarak tedaviyanıtı olmayan MK hastalarını bir kenara koyarsak, MK hastalarında ÇH araştırılması açısından rutin laboratuvar ve endoskopik inceleme yapmak için güçlü bir öneri sunabileceksonuçlara ulaşamadığımızı belirtmek isteriz. Bu iki hastalıkarasındaki ilişkiyi net ortaya koyabilecek ve literatürdeki sisbulutunu kaldıracak, özellikle genetik tabanlı araştırmalaraihtiyaç vardır.</p><p>Etik Kurul: Bu çalışma Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi EtikKurulu’nun 20.09.2011 tarih ve 177 sayılı kararı ile onaylanmıştır. Araştırma protokolünde Helsinki Deklarasyon protokolüne uyulmuştur. </p><p>Çıkar Çatışması Beyanı: Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan ederler.</p><p>Finans Beyanı: Yazarlar bu çalışmanın herhangi bir finansal destek almadığını beyan ederler</p>

<p>1. Lebwohl B, Rubio-Tapia A. Epidemiology, presentation, and diagnosisof celiac disease. Gastroenterology. 2021;160(1):63-75.</p><p>2. Hahn M, Hagel AF, Hirschmann S, et al. Modern diagnosis of celiac disease and relevant differential diagnoses in the case of cereal intolerance.Allergo J Int. 2014;23(2):67-77.</p><p>3. Tome J, Kamboj AK, Pardi DS. Microscopic Colitis: A Concise Reviewfor Clinicians. Mayo Clin Proc. 2021;96(5):1302-8.</p><p>4. Nielsen OH, Fernandez-Banares F, Sato T, Pardi DS. Microscopic colitis:Etiopathology, diagnosis, and rational management. Elife. 2022;11:e79397.</p><p>5. Parizade M, Bujanover Y, Weiss B, Nachmias V, Shainberg B. Performance of serology assays for diagnosing celiac disease in a clinical setting.Clin Vaccine Immunol. 2009;16(11):1576-82. </p><p>6. Poland DC, Ceelie H, Dinkelaar RB, Beijer C. Determination of anti-endomysium IgA antibodies in the diagnosis of celiac disease: comparisonof a novel ELISA-based assay with conventional immunofluorescence.World J Gastroenterol. 2006;12(17):2779-80.</p><p>7. Tonutti E, Visentini D, Picierno A, et al. Diagnostic efficacy of the ELISA test for the detection of deamidated anti-gliadin peptide antibodies in the diagnosis and monitoring of celiac disease. J Clin Lab Anal.2009;23(3):165-71.</p><p>8. McCarty TR, O’Brien CR, Gremida A, Ling C, Rustagi T. Efficacy of duodenal bulb biopsy for diagnosis of celiac disease: a systematic review andmeta-analysis. Endosc Int Open. 2018;6(11):E1369-E1378. </p><p>9. Carmona-Sánchez R, Carrera-Álvarez MA, Pérez-Aguilar RM. Prevalencia de colitis microscópica en pacientes con criterios del síndrome deintestino irritable con predominio de diarrea [Prevalence of microscopiccolitis in patients with irritable bowel syndrome with diarrhea predominance]. Rev Gastroenterol Mex. 2011;76(1):39-45. Spanish.</p><p>10. MacIntosh DG, Thompson WG, Patel DG, et al. Is rectal biopsy necessaryin irritable bowel syndrome? Am J Gastroenterol. 1992;87(10):1407-9.</p><p>11. Matteoni CA, Goldblum JR, Wang N, et al. Celiac disease is highly prevalent in lymphocytic colitis. J Clin Gastroenterol. 2001;32(3):225-7.</p><p>12. Stewart M, Andrews CN, Urbanski S, Beck PL, Storr M. The association of coeliac disease and microscopic colitis: a large population-basedstudy. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(12):1340-9.</p><p>13. Zns BJ, Tremaine WJ, Carpenter HA: Collagenous colitis: mucosal biopsiesand association with fecal leukocytes. Mayo Clin Proc. 1995;70:430-3.</p><p>14. Caio G, Volta U, Sapone A, et al. Celiac disease: a comprehensive currentreview. BMC Med. 2019;17(1):142. </p><p>15. Tong J, Zheng Q, Zhang C, et al. Incidence, prevalence, and temporaltrends of microscopic colitis: a systematic review and metaanalysis. AmJ Gastroenterol. 2015;110:265-76.</p><p>16. Ebik B, Ekin N, Bacaksiz F, et al. What is the incidence of celiac diseasein patients with microscopic colitis? Why are these two diseases related?Prz Gastroenterol. 2024;19(1):81-8.</p><p>17. Dalgıç B, Sarı S, Baştürk B, et al. Prevalence of celiac disease in healthyTurkish school children. Am J Gastoenterol. 2011;106(8):1512-7.</p><p>18. Pisani LF, Tontini GE, Vecchi M, Pastorelli L. Microscopic Colitis: WhatDo We Know About Pathogenesis? Inflamm Bowel Dis. 2016;22(2):450-8.</p><p>19. Yen EF, Yoo J, Ture A, et al. Medication exposure and the risk of microscopic colitis: results from a prospective US trial. Gastroenterology.2017;152:S194.</p>